目的：
临床药动-药效(PK-PD)模型可提供临床有效性和安全性评价的核心信息，在中西医结合研究中有着广泛的应用前景。经典模型基于“即时药浓-效应关系”，存在诸多问题，限制其临床应用。因此，有必要对其方法学进行探索和改进，以适合在中西医结合研究中的应用，重点为合理用药提供新方法。本研究作为方法学探索，首先对近年发表的文献进行系统评价，发现PK-PD模型使用受限的原因，提出解决方法，然后通过两个实例，探索暴露反应的PK-PD模型在单成分药物和多成分药物中的应用，以期说明在中西医结合研究中的可行性。
方法和结果：
1.临床PK-PD模型的新分类与评价
基于2007-2014年发表的PK-PD模型，仅有30.8％的PK研究与PD研究相关联(383/1242)，其可能的原因包括:(1)模型和概念难以理解，影响了研究者的选用;(2)其方法学要求动态药浓数据，以及与之相对应的药效数据，限制大多数药物的应用;(3)重复采样点多，受试者不愿意接受，难以应用于特殊人群;(4)小样本研究为主，不能考虑协变量，信息量少。基于以上分析，本研究重新厘清概念，将PK-PD模型分成三类:动态药物浓度反应模型，暴露反应模型和机制模型。其中暴露反应的PK-PD模型更有价值，具有灵活性和实用性，通过前瞻性设计，能提供更多信息，必将成为中西医结合研究的主流方法。
2.单成分药物的暴露反应PK-PD模型研究
采用一个典型实例，用一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂(rE-4)作为研究载体，治疗2型糖尿病的临床试验数据，进行药物暴露(Cmax)和疗效（餐后两小时血糖下降率）的关系的群体临床PK-PD模型建模。药代动力学模型为一级吸收一级消除的二室模型，相关联的药效动力学模型为Emax模型。最终PK参数CL/F、Vc/F、Ka、Vp和Q/F的典型值（相对标准误％）分别为6.42(13.4) L/h、19.5(21.8)L、1.27(20.4) h-1、5.32(25.0)L和2.17(53.9) L/h; PD参数Emax和EC50的典型值（相对标准误％）分别为71.8(26.1)％和259(41.2) ng/L;在5、10和20μg剂量下，rE-4均可在5d左右达到稳态浓度，其稳态下AUC分别为727.31、1454.62和2909.24 ng/L*h，稳态下Cmax分别为162.32、324.64和649.28 ng/L，与首次给药相比，AUC的蓄积指数为1.11，Cmax的蓄积指数为1.07，提示rE-4稳态下无明显蓄积作用。对于试验的最高剂量10μg(bid)，仅仅能达到60％的最大效应（Emax），当剂量增加到20μg(bid)时，可以达到90％的Emax。提示正在使用的临床剂量(10μg，bid)偏小，可以对疗效不佳者增加剂量。协变量分析显示，各类肝肾指标对该药物的吸收代谢均没有影响，联用二甲双胍对rE-4的治疗效果也没有影响，提示本药的个体差异可能不大。
3.多成分药物的暴露反应PK-PD模型研究
本例以中药青娥丸治疗妇女更年期综合征（肾精亏虚证）作为研究载体，进行了中药多成分的暴露反应模型的建模。根据FDA的植物药PK研究指南，选择药物中的有效成分补骨脂(其中含有14种香豆素类和黄酮类，总的有效成分含量占青娥丸总剂量的(3.42％)作为体内的PK暴露量，PD指标采用24 h潮热次数相对基线的下降率。基础暴露反应模型为线性模型，模型参数Slope和Intercept的典型值（相对标准误％）分别-56.2(10.2)和-14.6(22.2)。基础模型的PK暴露模型中又引入了体重、疗程、剂量等因素。最终模型表明，对于青娥丸给药达12wk以上，方能达到理想的疗效;模拟不同体重和给药疗程，建立的预测曲面模型，显示疗效和体重呈负相关，与每日给药频次和疗程正相关。因此，根据体重调节给药剂量，或疗效不佳者可适当加量、延长疗程。
结论：
本研究首次提出了临床PK-PD模型的新分类，分析了影响其广泛应用的原因，针对性地提出了基于暴露反应PK-PD模型的优势，通过单成分药物和多成分药物两个实例，证明应用于中西医研究的可行性，对其临床合理用药的设计，具有重要指导意义。
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